0

PCI-32756: šitaip vadinamas vienas naujausių preparatų, jau parodžiusių labai gerus rezultatus gydant lėtinę limfoleukemiją ir mantijos ląstelių limfomą. Tai vienas iš trijų šiuo metu tiriamų vaistų, priklausančių B ląstelių signalo inhibitorių grupei.

Vaistas selektyviai slopina Bruton‘o tirozinkinazę (BTK), kuri yra viena esminių B ląstelės receptoriaus grandinėje perduodant signalą, skatinantį ląstelę augti ir dalintis. Nutraukus šią grandinę galima pasekti ląstelės apoptozę, kas pacientui reiškia gerą naviko atsaką į gydymą. PCI-32756 slopina BTK, kiti du tiriami preparatai (AVI-292 ir ONO-WG-307) veikia į kitas B ląstelės receptoriaus signalo perdavimo grandis.

Pirmoji priežastis, dėl ko PCI-32756 yra vertas dėmesio preparatas, - labai geras atsakas į gydymą. II fazės klinikiniame tyrime atsakas lėtine limfoleukemija sergantiems pacientams buvo net 67 proc., o į tyrimą įtraukti pacientai, kurie jau buvo gydyti daugeliu kitų preparatų ir turintys išreikštas citopenijas. Tai reiškia, jog šiai pacientų grupei iš esmės neegzistuoja jokia kita gydymo galimybė, visi kiti preparatai šioje situacijoje būtų kontraindikuotini.

Kitas įdomus faktas yra pacientų atsako į gydymą pobūdis. Paprastai skiriant chemoterapiją stebimas limfocitų skaičiaus sumažėjimas kraujuje, o pradėjus gydyti šios grupės preparatais stebimas priešingas efektas: pradinėje fazėje net 70 proc. pacientų limfocitų skaičius ženkliai padidėja. Tokį atsako mechanizmą galima paaiškinti tuo, jog navikinės ląstelės iš kaulų čiulpų tiesiog išmetamos į kraują. Ląstelės kaulų čiulpuose yra apsuptos jungiamojo audinio - stromos - kuri labai svarbi jų išlikimui, kadangi čia išskiriami augimo faktoriai ir kiti citokinai. Išmestos į kraują ląstelės žūva kur kas greičiau nei esančios kaulų čiulpuose. Tuo tarpu padidėję limfmazgiai gydymo metu ženkliai sumažėja.

Čia jau susiduriame su problema, kadangi šiandien standartiniai formalūs atsako į gydymą kriterijai pritaikyti chemoterapijai ir toks atsako į gydymą pobūdis nėra numatytas. Taigi, ateinant naujiesiems vaistams reikės apibrėžti naujus atsako į gydymą kriterijus, kai pradinis limfocitų skaičiaus padidėjimas kraujuje nebūtų vienareikšmiškai vertinamas kaip ligos progresavimas. Todėl naujuose tyrimuose su PCI-32756 atsirado sąvoka „limfmazgių atsakas“.

Kaip ir beveik kiekvienas naujas vaistas, PCI-32756 yra skiriamas tabletėmis, todėl gerai tinka gydyti ir sunkiausiems pacientams. Kitas pranašumas, išskiriantis PCI-32756 ir kitus 2 vaistus, yra imunosupresijos nebuvimas. Beveik visi iki šiol vartoti preparatai vienaip ar kitaip veikia imuninę sistemą ir kaulų čiulpų funkciją, kas lėtine limfoleukemija sergantiems pacientams gydymo metu gali sukelti dar daugiau komplikacijų. Labai nedaug kol kas nustatyta ir nepageidaujamų poveikių, pagrindinis iki šiol įvykdytuose tyrimuose pasitaikė viduriavimas, tačiau ir jis buvo nestiprus ir lengvai kontroliuojamas medikamentais.

Ateityje gali tekti peržiūrėti ir prognostinius žymenis, kurių šiandien nustatyta ne vienas. Pavyzdžiui, chromosomos 17p delecija nulemia blogą atsaką į chemoterapiją ir yra trumpo išgyvenamumo žymuo. Panašus ryšys nustatytas ir tarp ZAP70 mutacijos. Tačiau tyrimuose su PCI-32756 nė vienas iš šių žymenų nebuvo prognostiškai vertingas. Tai reiškia, netgi pacientai, turintys blogiausią prognozę, su vienoda tikimybe reagavo į gydymą.

Galutiniai rezultatai dar neaiškūs:

„Iš tiesų informacija įdomi ir daug žadanti, tačiau tai tik 1-2 fazių klinikiniai tyrimai. Galutinių rezultatų dar ilgokai reikės laukti. Labai dažnai būna, kad vaistas, atrodęs labai perspektyvus pradinių tyrimų metu, pasirodo prastai 3-4 fazių tyrimuose. Todėl nenoriu suteikti pacientams dar nepatvirtintą viltį“, - pakomentavo gydytoja onkohematologė Ligita Malciūtė.

Ji sakė, jog minimo preparato veikimo mechanizmas yra tik vienas iš tūkstančių galimų signalų perdavimo kelių blokavimas. Visiems šiems mechanizmams tiriama ne po vieną vaistą, bet dauguma jų praeina tik pradinius klinikinius tyrimus.

 

Autorius: vlmedicina.lt
 

Šaltiniai:

1. O'Brien S, Burger JA, Blum KA. The Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor PCI-32765 Induces Durable Responses in Relapsed or Refractory (R/R) Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (CLL/SLL): Follow-up of a Phase Ib/II Study. 2011 ASH Annual Meeting and Exposition; Dec 10-13, 2011. Abstract 983.

2. Ponader S, Chen S-S, Buggy JJ. Bruton's tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 thwarts chronic lymphocytic leukemia cell survival and tissue homing in vitro and in vivo. Blood. December 16, 2011.

3. Burger JA, O'Brien S, Fowler N, et al. The Bruton's tyrosine kinase inhibitor, PCI-32765, is well tolerated and demonstrates promising clinical activity in chronic lymphocytic leukemia (CLL) and small lymphocytic lymphoma (SLL): An update on ongoing phase 1 studies. Blood. 2010;116(21). Abstract 57, American Society of Hematology Annual Meeting; December 4-7, 2010; Orlando, FL

4. Wang L, Martin P, Blum KA. The Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitor PCI-32765 Is Highly Active As Single-Agent Therapy in Previously-Treated Mantle Cell Lymphoma (MCL): Preliminary Results of a Phase II Trial. 2011 ASH Annual Meeting and Exposition; Dec 10-13; San Diego CA. Abstract 442.

http://www.oncologystat.com/viewpoints/commentary/PCI_32765_Is_One_of_the_Most_Exciting_Drugs_Around.html

 

Rašyti komentarą


Security code  

2019 m. lapkričio 12 d., Antradienis